Folge 19: Präzisionsmedizin in der Onkologie – Maßgeschneiderte Therapie der Zukunft schon heute

1. Wer ist Dr. Schlomm und worum geht es heute?
2. Was haben Neandertaler mit Präzisionsonkologie und deren Zukunft zu tun?
3. Warum ist Molekularbiologie wie ein Kochbuch – und was hat das mit Krebs zu tun?
4. Was hat die Europawahl mit der Heterogenität von Tumoren zu tun?
5. Was hat ein Stau auf der Autobahn mit der Zukunft der Krebsdiagnostik zu tun?
6. Wie sieht Präzisionsonkologie in der Praxis aus – am Beispiel Prostatakarzinom?
7. Welche Rolle spielen Familie und Vererbung in der Präzisionsonkologie?
8. Was ist Dr. Schlomms wichtigstes Anliegen an seine Zuhörer?
9. Dr. Schlomm verabschiedet sich – wo gibt es weitere Informationen?

Thorsten Schlomm [00:00:08] Liebe Zuhörerinnen und Zuhörer, willkommen zum Podcast: „Mein Krebsratgeber“. Mein Name ist Thorsten Schlomm. Ich bin Direktor der Klinik für Urologie der Charité in Berlin. Heute möchte ich mit Ihnen besprechen, was die Neandertaler, Kochbücher, die Europawahl 2024 und ein Stau auf der A100 mit Präzisionsonkologie und der Zukunft der Onkologie zu tun haben.

Thorsten Schlomm [00:00:31] Lassen Sie uns einfach mal mit dem Neandertaler beginnen. Warum heißen die Neandertaler überhaupt Neandertaler? Ganz einfach, weil die Neandertalerknochen im Neandertal gefunden worden sind. Und die Archäologen benennen gerne die Fundstücke nach ihrem Fundort. Das heißt, der Australopithecus ist in Australien gefunden worden, und so weiter. So machen wir das tatsächlich auch in der Onkologie. Also Prostatakrebs heißt Prostatakrebs, weil wir ihn in der Prostata gefunden haben. Brustkrebs, weil wir ihn in der Brust gefunden haben. Eierstockkrebs, weil wir ihn in den Ovarien gefunden haben. Und früher haben wir diese Tumore tatsächlich auch nach ihrem Fundort behandelt. Das heißt, der Eierstockkrebs hat die Eierstock-Krebstherapie bekommen und das Prostatakarzinom hat die Prostata-Krebstherapie bekommen, obwohl die eigentlich ähnliche Tumoren sind. Also all diese Tumoren, die ich gerade genannt habe. Brust, Ovarien und Prostata, das sind ja im Prinzip Adenokarzinome, die hormonabhängig sind, die einen von Östrogen, das Prostatakarzinom – von Testosteron. Das heißt von biologischem Standpunkt sind das ähnliche Tumoren. Und wenn man die genetisch betrachtet, dann haben die tatsächlich auch gemeinsame genetische Veränderungen, die in diesen Tumoren auftreten, wie zum Beispiel die BRCA-Mutation. Nichtsdestotrotz haben wir die früher, wie gesagt, historisch nach dem Fundort behandelt und da gehen wir heute von weg. Das heißt, die Präzisionsonkologie definiert eigentlich, dass wir solche Tumoren heutzutage nicht nach ihrem Fundort behandeln, sondern nach der genetischen Konstitution des Tumors. Und wir versuchen, Tumoren mit ähnlichen therapierbaren Mutationen, auch mit denselben Medikamenten zu behandeln. Das Prostatakarzinom ist ein super Beispiel dafür. Wir haben im Prinzip 70 Jahre nur Hormonmanipulation gemacht. 1940 ist entdeckt worden, dass das Prostatakarzinom Testosteron unabhängig ist. Früher hat man dann die Männer kastriert und damit die Testosteronwerte runtergebracht. Dann wissen wir, gab es verschiedene Medikamente und das haben wir tatsächlich bis 2004 gemacht. Dann kam die Chemotherapie mit Taxane. Die hat dann ein bisschen neue Therapiemöglichkeiten gebracht. Aber auch dann, im Prinzip bis 2020, haben wir nichts anderes gemacht als Chemotherapie und Hormontherapie in verschiedenen Ausprägungen. Das heißt, wir haben dann neue Hormonpräparate mit anderen Wirkungsmechanismen genommen. Das biologische Prinzip ist aber immer das Gleiche: Die Wirkung von Testosteron auf die Tumorzellen zu hemmen. Erst seit ungefähr 2020 haben wir auch beim Prostatakarzinom genspezifische Medikamente, wie zum Beispiel die PARP-Inhibitoren bei der BRCA-Mutation. Und das wird immer mehr. Das heißt, diese Werkzeuge, die wir haben – wir nennen es auch „mode of action“ – die nehmen rasant zu. Wie gesagt: 80 Jahre hat sich nichts getan und jetzt haben wir im Prinzip jährlich neue Studien, die aufmachen. Aktuell haben wir zum Beispiel Studien, die CDK4/6 -Inhibitoren oder ACE-Inhibitoren oder auch die ganze PSMA-gerichtete Therapie ist ja auch ein super Beispiel für Theranostik. Das heißt, wir machen erst eine Diagnostik – hier: eine molekulare Bildgebung und keine Gensequenzierung – und behandeln dann im Prinzip aufgrund dieser Informationen, die wir durch diese Diagnostik bekommen haben. Das Thema Neandertaler haben wir somit abgeschlossen.

Thorsten Schlomm [00:03:31] Das Thema Kochbücher kommt jetzt. Ich möchte mit Ihnen noch mal ganz kurz die Molekularbiologie ein bisschen rekapitulieren. Das mache ich ganz gerne mit dem Beispiel von Kochbüchern. Die DNA kann man sich vorstellen als eine Enzyklopädie mit 23 Kochbüchern. Also diese 23 Bücher repräsentieren die Chromosomen, die 23 Chromosomenpaare, die wir haben. Und in jedem Kochbuch sind wieder tausende Seiten. Auf diesen tausenden Seiten sind wieder Hunderte von Rezepten. Und diese Rezepte kann man sich als Beispiel für Gene vorstellen. Ein Gen hat immer so einen Anfang und ein Ende und dann wird ein Essen produziert aufgrund der Information, die in diesem Gen steht. Das Besondere ist jetzt, dass diese Gene oder die DNA im Zellkern lokalisiert ist. Das heißt, wenn man jetzt wieder die Analogie eines Restaurants nimmt, muss der Koch immer in den Keller laufen. Da ist das große Kochbuch, das muss man dann aufschlagen. Dann muss der Koch das Rezept – jetzt sagen wir mal für Chili con Carne – auf einen Zettel abschreiben, den Zettel mit in die Küche nehmen, es kochen und am Ende schmeißt er den Zettel weg. Will er das Rezept jetzt noch mal kochen, dann muss er wieder in Keller laufen, es abschreiben und das Rezept wieder mit in die Küche nehmen und so weiter. Da können natürlich Fehler entstehen, weil diese Gene immer neu abgelesen werden müssen für die Proteinbiosynthese, also fürs Kochen des Rezeptes. Da können Fehler entstehen und diese Fehler sind im Prinzip auch die Grundlage oder die Ursache für Krebs. Also Krebs ist eine Erkrankung des Genoms. Das heißt, es sind immer genetische Faktoren verantwortlich für eine Dysregulation von normalerweise physiologischen Prozessen in der Zelle, die durch eine Unter- oder Hochregulierung von Genen verursacht werden. Da gibt es im Prinzip vier große Mechanismen, die wir kurz besprechen wollen. Einmal können ganz banale Schreibfehler auftreten in einem Rezept. Das heißt, entsteht anstatt einem Gramm Salz, was in die Suppe gehört, ein KG, also ein Kilogramm Salz, dann wird im Prinzip eine viel höhere Menge Salz in die Suppe gepackt. Und das kann man sich vorstellen, dass so ein Kilo Salz in der Suppe wahrscheinlich nicht gesund ist für die Zelle. Das heißt, es ist immer eine Überreaktion, also eine Überaktivierung oder eine Inaktivierung von Genen. Das eine bei der Überregulierung sind Onkogene. Das heißt, die verursachen Krebs und bei der Inaktivierung sind es Tumorsuppressorgene, also Gene, die eigentlich vor Krebs schützen, die dann inaktiviert werden. Neben den Schreibfehlern, also dass im Prinzip einzelne Buchstaben ja vertauscht sind, kann es aber auch zu einer Inaktivierung oder Überaktivierung durch strukturelle Veränderungen kommen. Das heißt, wenn man sich die DNA jetzt wieder vorstellt, wie so ein Kochrezeptbuch, was über mehrere Seiten geht, können ja auch komplette Seiten rausgerissen sein im Buch. Das heißt da fehlt auf einmal eine ganz wichtige Menge von Informationen und dann kann das Rezept auch nicht gekocht werden. Beziehungsweise das, was dann gekocht wird, ist natürlich nicht das, was normalerweise im Rezept steht, und kann für die Zelle schädlich sein. Und das sind zum Beispiel Deletionen. Da sind Seiten rausgerissen, es können aber auch Seiten rausgerissen werden, die dann falsch herum oder an einer anderen Stelle wieder eingebaut werden. Das kann man sich auch vorstellen, dass das nicht gesund ist. Oder es können auch Seiten kopiert werden. Das sind dann Amplifikationen. Eine nennt man Deletionen, also, die rausgerissen Seiten. Die Seiten, die vertauscht sind, sind Translokation und die kopierten Seiten sind Amplifikationen. Das heißt: Da wird ein Kochrezept nicht nur einmal hergestellt, also ein Gericht, sondern vielleicht 1.000 Mal. Wenn das jetzt gerade ein schädliches Protein für die Zelle ist, dann ist das natürlich nicht gut und dadurch kann Krebs entstehen. Das sind jetzt alles Veränderungen, die die Struktur oder die Reihenfolge der DNA verändern. Es gibt aber auch – und das ist jetzt relativ neu – Veränderungen, die die DNA verändern oder die Proteinbiosynthese verändern, ohne dass die DNA direkt geschädigt wird. Das heißt, da sind keine Schreibfehler und auch die Struktur der DNA ist intakt. Es sind sogenannte epigenetische Veränderungen. Man kann sich das so vorstellen, dass so Kochrezepte, Buchseiten, auch verklebt sein können. Das heißt: Dann kleben auf einmal zwei Seiten zusammen. Wenn man das jetzt aufklappt, dann fehlen im Prinzip genau diese Informationen, die in diesen zusammengeklebten Seiten sind. Das sind Methylierungen, die Gene inaktivieren können. Das heißt: Dieses Gen wird dann nicht abgelesen oder es kann passieren, dass Gene über aktivert werden. Das ist im Prinzip das, wie der Körper auf kurzfristige Sachen reagiert. Wenn ich jetzt heute Abend beim Fußball drei Flaschen Bier trinke, dann muss ja der Alkohol durch die Leber, durch die Alkoholdehydrogenase, abgebaut werden. Und das heißt ja nicht, dass da jetzt Mutationen entstehen, dass das dieses Enzym über aktiviert wird, sondern das ist eine Methylierung. Das heißt, man kann einen Methylschalter im Prinzip umschalten, sodass dieses Gen vermehrt abgelesen wird. So kann der Körper kurzfristig reagieren und Proteine an oder abschalten. Das war die Epigenetik. Und was relativ neu ist: Was wir jetzt vor ein paar Jahren erst entdeckt haben, ist, dass es auch Fehler im Inhaltsverzeichnis gibt. Wenn man jetzt ein Kochrezeptbuch aufschlägt, dann sind da ein paar 100 Rezepte drin. Ich möchte jetzt zum Beispiel Mousse au Chocolat machen. Dann blättere ich ja nicht das ganze Buch durch. Oder auch die Zelle blättert nicht die ganze DNA durch. Sondern die weiß genau, wo ist denn das Gen oder das Rezept für die Mousse au Chocolat und bringt die Ablese-Mechanismen genau dahin. Und dieses Verzeichnis gibt es auch in der DNA. Und im Prinzip kann dann durch solche strukturellen Veränderungen, – wie eine Deletion –, dazu führen, dass dann diese Referenz sich auch verändert. Das heißt, dass auf einmal das Mousse au Chocolat-Rezept, was normalerweise auf Seite 33 ist, dass da jetzt auf einmal das Rezept für Chili con Carne ist, also ein ganz anderes Rezept. Und wenn die Zelle im Prinzip aber jetzt das eine Protein herstellen will, wird sie durch diese Fehler im Verzeichnis, die durch strukturelle Veränderungen wie die Deletion kommen, auf einmal was ganz anderes produzieren. Das nennt man Hijacking. Zum Beispiel bei kindlichen Hirntumoren, ist es so, dass normalerweise ein gutes Protein, was zum Schutz der Neuronen da ist, auf einem bestimmten DNA-Abschnitt ist und dieses vertauscht ist mit einem Gen, was im Prinzip den Tumor ja auslöst und auch aggressiv macht. Das sind so die vier groben Veränderungen, die wir sehen, die für eine Tumor-Entstehung verantwortlich sind.
Jetzt kommen wir ganz kurz zur Diagnostik, wie man es denn diagnostizieren kann. Das klingt relativ kompliziert. Wir wollen das ja auch für die tägliche Routine nutzen, also identifizieren, was da jetzt bei einem spezifischen Tumor ist. In der Regel macht man das heutzutage mit Gensequenzierung. Das Schlagwort ist hier „Next Generation Sequencing“ oder NGS abgekürzt. Das sind Methoden, die relativ günstig, relativ viele Gene, relativ genau analysieren können. Das heißt, man kann damit die ganze DNA analysieren. Man kann aber auch einzelne Gene analysieren oder auch Panel. Also 20 Gene, bis zu 600 Gene, die für einen für eine Diagnostik relevant sind. Und das macht man in der Regel am Gewebe. Das heißt, man analysiert Tumorgewebe. In der Praxis ist es so, dass man dazu, asserviertes Material benutzt. Also sagen wir mal: Beispiel Prostatakarzinom. Da haben wir ja von allen Patienten eine Biopsie oder ein Operationspräparat. Die nimmt man sich dann. Das ist dann in Paraffin eingebettet. Daraus kann man dann den Tumor isolieren, aus den Tumor, dann die DNA. Das heißt, wir haben dann Tumor-DNA und dann kann man da diese Veränderungen analysieren. Das Problem ist, dass bei diesen gängigen Methoden heutzutage in der Regel nur Mutationen analysiert werden, was zurzeit aber auch die Zulassungsbedingungen sind. Zum Beispiel für PARP-Inhibitoren muss eine BRCA-Mutation da sein. Zu den anderen Veränderungen, die ich gerade besprochen habe: Es kann ja auch das BRCA-Gen nicht mutiert sein und funktioniert nicht. Also BRCA ist ein schützendes Gen und wenn das inaktiviert wird, führt das zum Tumor. Und das kann natürlich durch eine Mutation passieren, aber auch durch eine Deletion. Das heißt, da kann die Hälfte des Genes weggebrochen sein. Das funktioniert auch nicht. Deswegen plädieren wir dazu, dass man heutzutage eine breite Diagnostik macht. Also dass man sich jetzt nicht nur die Mutationen anschaut, sondern auch diese strukturellen Veränderungen. Also im Prinzip eine Gesamt-Genomsequenzierung macht. Das ist relativ aufwendig und auch teuer, aber da gibt es im Prinzip seit diesem Jahr, seit dem 1. Juli, ein Modellvorhaben von der Bundesregierung, wo diese Methoden für ausgewählte Tumoren bezahlt werden. Das sind bestimmte Zentren, die das machen dürfen. Und da bin ich schon sehr gespannt darauf, da wir im Prinzip sicherlich sehr viele neue Veränderungen auch identifizieren können, die dann später für die Therapie und für die klinische Praxis relevant sind. Weiter ist es sinnvoll – und da geht auch im Prinzip die Forschung hin –, dass man gar kein Gewebe mehr analysiert, sondern eher in die Blutdiagnostik geht, weil ja auch die Tumorzellen immer DNA ins Blut abgeben, gerade die Mutation! Diese im Blut zirkulierende, frei zirkulierende DNA, das nennt man „free circulating DNA" kann man mit der sogenannten Liquid Biopsy analysieren. Das heißt, da nimmt man Blut ab und im Blut sollte normalerweise keine DNA rumschwimmen. Also wenn man sozusagen die Lymphozyten, also die Zellen, die eine DNA haben, isoliert, also aus dem Blutplasma, da sollte keine DNA sein und die kann man sehr genau analysieren. Die kann man anreichern, sequenzieren und kann da auch Mutationen von Tumorgewebe, was im Körper irgendwo ist, analysieren. Das sind so die Diagnostiken, die gerade aktuell sind und wo man damit gerade so hingehen. Wir haben aber auch da gerade bei der Gewebediagnostik noch große Limitationen. Und das kann man sich damit veranschaulichen: Wir wollen ja im Prinzip Gene, die unter- oder hochreguliert sind, wieder beeinflussen mit Medikamenten. Dafür gibt es Medikamente. Wenn ein Gen abgeschaltet ist, kann man es wieder anschalten und umgekehrt. Aber auch mit diesen neuen Medikamenten. Das gibt es bei anderen Tumoren –wie bei Lungentumoren, Ovarialkarzinom, Kolonkarzinom – da machen wir das ja schon seit Jahren, dass wir diese genspezifischen Medikamente aufgrund von molekularen Veränderungen anwenden, jedoch heilen wir die Menschen damit nicht. Also auch da kommt es trotz diesem kausalen Wirkmechanismus also Schlüsselloch-Schloss-Prinzip. Da ist eine ganz spezifische genetische Veränderung. Wir haben den Schlüssel, die die wieder umdreht, kommt es immer zu einem Rezidiv. Auch beim Prostatakarzinom sehen wir das zum Beispiel bei PARP-Inhibitoren, obwohl die Mutation da ist. Und der Hauptgrund dafür ist im Prinzip die Heterogenität, also dass der Tumor nicht homogen ist. Und der Grund hierfür ist die molekulare Evolution.

Thorsten Schlomm [00:13:59] Und wie das entsteht und warum das so relevant ist, das kann man sich an den Ergebnissen der Europawahl 2024 ganz gut vorstellen. Ich habe sie hier mal auf meinem Laptop. Die Wahl oder die Stimmbezirke aus Berlin. Ich wohne in Berlin-Kreuzberg und in meinem Wahlbereich – ich lese nur die ersten drei vor – haben gewonnen: die Grünen mit 41,9 %, die Linke war die Zweite mit 12,3 %, und die SPD mit 9,5 %. Das heißt das sind Grüne, Linke und SPD. Jetzt gehe ich fünf Kilometer weiter nach Marzahn-Hellersdorf. Da ist die erste Partei die AfD geworden, mit 41,9 %. Die Zweite ist das Bündnis Sahra Wagenknecht, BSW, mit 12,3 % und die Dritte ist die CDU mit 9,5 %. Das heißt, wir haben AfD, BSW und CDU. Und wenn man sich nur die ersten drei wichtigsten Parteien nimmt, die die meisten Stimmen bekommen haben, überschneiden die sich in beiden Bezirken, die lediglich fünf Kilometer auseinander sind, nicht. Wenn man sich jetzt vorstellt, dass es ein Tumor ist und wir biopsieren den Tumor in Marzahn Hellersdorf, dann haben wir ein ganz anderes Ergebnis, als wenn wir ihn in Kreuzberg biopsieren. Das ist das große Problem, was wir haben. Dass die Tumoren heterogen sind. Die wachsen evolutionär und haben natürlich zufällige Mutationen, die dann den Bereich links oben im Tumor genetisch komplett anders aussehen lassen wie den Bereich rechts unten. Wenn ich jetzt zum Beispiel eine BRCA-Mutation finden möchte beim Prostatakarzinom und biopsiere an der falschen Stelle, finde ich es nicht. Biopsiere ich an der richtigen Stelle, dann finde ich sie. Das heißt, man muss immer so ein bisschen Glück haben und wir haben im Prinzip keine repräsentative Aussage über den Gesamttumor. Das ist ja das, was wir im Prinzip haben wollen. Wir wollen, wenn man das jetzt analog der Biopsie nimmt, eine repräsentative Übersicht über alle Mutationen haben. Das sind meistens mehrere. Wir nennen das ja im Prinzip actionable Mutations. Also das sind Mutationen, die wir therapeutisch beeinflussen können. Und da finden wir meistens mehr als eine, sondern auch zwei oder drei Pars ways, die man beeinflussen kann. Da muss man sich natürlich überlegen, welchen dieser Pars ways therapiere ich zuerst. Das wird dann wahrscheinlich der sein, der am meisten Zellen hat, die mutiert sind. Das nennt man Allelfrequenz. Wenn man das jetzt wieder auf die Wahl als Beispiel bezieht, dann ist das im Prinzip das, was wir wissen wollen: Wie ist in Deutschland gewählt worden? Da haben wir halt ganz andere Zahlen. Und eine Lösung ist vorherzusagen, wie die Wahl in Deutschland ausgeht, ist, dass wir weggehen vom Gewebe, also das man tatsächlich zu Liquid Biopsy geht. Und diese Limitation, dass man zufällig jetzt gerade einen Bereich des Tumors erwischt hat, mit einer Biopsie, der nicht repräsentativ ist hin zu Liquid Biopsy, weil das ja im Prinzip eine repräsentative, ja ein Pool von Tumorzellen ist, der im Blut schwimmt. Da kann man dann auch die Allelfrequenz ganz gut ablesen. Das heißt haben 5/1.000 Zellen die Mutation oder sind es 800/1.000 Zellen, die die Mutation haben. Das ist natürlich eine ganz andere Aussage und wir kriegen ein repräsentatives Bild. Das heißt, die Entwicklung geht dahin in diese Liquid Biopsy, dass man damit die Gewebebiopsie auch so ein bisschen oder die Gewebesequenzierung ein bisschen ablöst. Aber eine weitere Lösung hierfür ist – und da sehen wir wieder ein bisschen in die Zukunft –, dass man natürlich eine Wahlvorhersage macht. Das finde ich total interessant. Ich habe mir das hier auch mal rausgesucht. Es gibt vom Institut Wahlkreisprognose, die haben einen Tag vor der Europawahl eine neue Hochrechnung gemacht und die ist plus minus null 0,5 % für alle Parteien genau gewesen. Das heißt, die haben vorhergesagt, wie Deutschland ein Tag später wählt. Wie machen die das? Die haben im Prinzip zwei Mechanismen, die wir auch in der Molekularbiologie, in der Molekularonkologie oder Molekulardiagnostik uns jetzt zunutze machen. Nämlich die haben eine repräsentative Stichprobe genommen. Wie zum Beispiel, wenn ich jetzt nur in Kreuzberg frage, dann wird es irgendwie rot-grün sein. Wenn ich in Marzahn frage, wird es blau-schwarz sein und das ist nicht repräsentativ. Das heißt, wir brauchen aus der Bevölkerung, aus allen Teilen der Gesellschaft, Bildungsstand, Einkommen und so weiter – daraus brauchen wir eine repräsentative Stichprobe und das können die ganz gut. Das heißt, die wissen genau, wen sie da fragen müssen, dass das repräsentativ ist. Und in solchen Umfragen sind tatsächlich nicht viele, sondern es sind 2.000 bis 3.000 Menschen, die da gefragt werden. Und dann kann man sich einen ganz guten Überblick machen. Also einen repräsentativen Überblick. Was sie auch machen, ist, dass sie sich den Verlauf anschauen. Das heißt, sie machen so eine Messung nicht einmal, sondern sie machen sie regelmäßig und vergleichen zum Beispiel auch die Wahlen der letzten Europawahl oder von der letzten Regionalwahl. Das heißt, die gucken sich die Verläufe an und gucken sich an, wie die Wählerbewegung ist. Das heißt, wer geht von der SPD zu den Grünen? Wer geht von der CDU zur AfD oder umgekehrt? Und das ist im Prinzip die Evolution. Das heißt, wir verfolgen so einen Tumor. Mit repräsentativen Stichproben und im Prinzip, wie er sich über die Zeit entwickelt. Dadurch kann man Modelle entwickeln, die das im Prinzip vorhersagen können.

Thorsten Schlomm [00:19:05] Da kommen wir jetzt zum Stau auf der A 100 und wenn man in Berlin wohnt, weiß man, dass die A 100 eine relativ wichtige Autobahn ist, nämlich eine Stadtautobahn. Die verbindet hier die wichtigen Stadtteile in Berlin. Das ist natürlich eine Autobahn, wo sehr viel Berufsverkehr ist, morgens in die eine Richtung, abends in die andere Richtung. Wenn da ein Stau ist, das hatten wir tatsächlich, als da sich Leute festgeklebt haben. Da bin ich morgens in die Klinik gekommen und da war da keiner, weder Personal noch Patienten, weil die halt alle über diese Autobahn gefahren sind. Und die Analogie, die ich hier gerne aufmachen möchte, ist, dass wir früher mit Papierlandkarten in Urlaub gefahren sind. Ich kenne das auch von meinen Eltern, als wir damals in die Alpen gefahren sind. Mein Vater hat sich abends hingesetzt, mit einem Kuli gemalt. Über verschiedene, was weiß ich, fast zehn Landkarten für jedes Bundesland und dann durch die Alpen usw., den Weg. Und das hat dann mehr oder weniger gut geklappt. Dann hat man sich überlegt okay, ich fahr Autobahn, das geht wahrscheinlich schneller als Landstraße. Und das war dann die Entscheidung. Also Autobahn. Aber auf der Autobahn war nicht klar, ob da ein Stau ist oder eine Baustelle oder ob der Kreisverkehr, der in der Karte, die schon zehn Jahre alt ist, gar nicht eingezeichnet ist. Das sind im Prinzip die Limitationen von so einer Straßenkarte. Und dann muss man im Prinzip auch immer noch auf die Karte schauen und nicht auf die Straße. Das sind im Prinzip so die Probleme, die wir heute nicht mehr haben, weil eigentlich jeder, der irgendwo hinfährt, wo man noch nicht war, ein Navigationssystem benutzt. Ich nenne hier mal Google Maps, als Beispiel. Da gebe ich ein: Ich bin in Kreuzberg, ich möchte nach Heidelberg, und in der Sekunde habe ich die Route, und eine Route, die die aktuelle Situation des Verkehrs, also Stau, Baustellen usw. schon mit einrechnet und mir dann auch eine Empfehlung gibt, zum Beispiel auf der Landstraße zu fahren, weil auf der A7 30 Kilometer Stau sind. Das hat man im Prinzip nicht auf der Papierkarte und das nennen wir „Real World Daten“, also Daten, die tagesaktuell oder zeitaktuell in diese Berechnung mit eingehen. Das ist das, was uns in der Medizin im Prinzip fehlt. Wir gehen natürlich auch auf Leitlinien, aber auch Studien, Phase- Drei-Studien. Das ist immer Historie. Die sind Jahre alt, die Ergebnisse, die da sind, und werden in der Regel natürlich nicht geupdatet. Das ist das, was wir jetzt machen, wissenschaftlich, dass wir große Datenmengen also mit Machine Learning, Künstliche-Intelligenz-Methoden analysieren, zum Beispiel Genetik. Also wir nehmen sehr, sehr viele Tumoren, die man sequenziert hat mittels Gesamtgenom-Sequenzierung, sodass man auch diese strukturellen und epigenetischen Veränderungen sieht, die wichtig sind, und da Muster erkennen kann. Das ist wieder diese repräsentative Stichprobe, die wir damit bekommen. Über Tausende von Tumoren kriegt man doch schon ein gutes Bild. Eine repräsentative Menge von Mutationen, die immer wieder auftreten, die zusammen auftreten, also Co-Mutationen oder die nicht exklusiv auftreten, dass man, wenn man diese Mutation hat, die andere Mutation nie hat. Das sind so Mechanismen, da kann man dann auch anhand der Biologie ableiten, warum so was passiert. Wenn man das dann vergleicht mit den Verläufen der Patienten, das heißt, die haben dann fünf oder noch mehr Jahre Verlauf, die haben die und die Therapie bekommen. Dann analysiert man den Tumor, wieder mit Biopsie und Liquid Biopsy, dann kriegt man ein relativ gutes Bild, wie sich solche Tumoren mit einer bestimmten genetischen Konstitution entwickeln. Man kann dann sogar hingehen und sagen: `Ich habe jetzt eine einzelne Biopsie, wo ich jetzt nur zwei, drei Gene finde`, kann aber dann hochrechnen – das ist wieder diese Wahlvorhersage – wie der Rest des Tumors aussehen wird. Das heißt, wenn ich in Berlin jetzt auch eine repräsentative Stichprobe habe, kann ich das relativ gut auf die Bundesrepublik hochrechnen. Und das ist das Prinzip, das wir auch bei Krebs jetzt anwenden, also die molekularen Veränderungen über die Zeit verfolgen. Und das sind zum Beispiel solche Unternehmungen wie dieses Modellvorhaben jetzt von der Bundesregierung, das jetzt auch von den Kassen bezahlt wird. Man generiert eine gemeinsame Datenbasis, anhand derer man solche Algorithmen erstellen kann und später Patienten so etwas wie einen Google Maps Algorithmus anbieten kann: wo es hingeht, was man tun kann, welche Resistenzmechanismen da schon mit abgebildet sind, um eine gute Therapieempfehlung zu machen.

Thorsten Schlomm [00:23:16] Gut, jetzt den Praxisbezug wieder herstellen: Nach den Visionen, die ich gerade dargestellt habe, gehe ich jetzt einfach mal zum Beispiel zum Prostatakarzinom, wo wir ja auch mittlerweile ab einem bestimmten Stadium – also metastasiert, kastrationsresistent und resistent auf neue Hormonpräparate – eine Sequenzierung machen sollen und auch dürfen, die von den Kassen auch übernommen wird. Was auch in den Leitlinien abgebildet wird, ist, dass man guckt, ob BRCA eins oder zwei mutiert sind. Diese genetischen Analysen, zum Beispiel für BRCA eins und zwei, kann man am Tumorgewebe machen. Es ist somatisch, das heißt, das sind während des Lebens zufällig entstandene Mutationen, die im Prinzip im Tumor entstehen oder aber auch im Blut, das heißt in der Keimbahn. Das sind dann Mutationen, die in jeder Körperzelle vorhanden sind. Die werden nämlich von der Mutter, dem Vater vererbt. Und das ist natürlich auch wichtig für die Familie. Da kommen wir gleich noch zu. Das Problem, was wir jetzt sehen, ist, dass viele hingehen und sagen „Okay, dann mache ich jetzt eine BRCA-1/2 Analyse“. Also unter 10 % der Patienten haben das. Und dann hat man eine 90 % Chance oder Risiko, dass man da nix findet. So, und dann steht man da und sagt `Oh, da gibt es aber auch noch die Mikrosatelliten-Instabilität, die kann man ja auch noch mal messen. Und dann nimmt man das Gewebe wieder und macht wieder eine teure und eine lange Untersuchung. Dann kommt man auf die Idee `Ja, wir können ja jetzt auch noch P10 analysieren`und dann ist das Gewebe weg, bzw. es ist so teuer, dass wir dann sehr viel Diagnostik gleichzeitig gemacht haben und die Patienten natürlich auch nicht up to date sind, weil man nicht immer eine neue Diagnostik machen kann. Deswegen plädieren wir dazu und wir machen das auch, dass wir nicht einzelne Gene analysieren, sondern sogenannte Onko-Panels. Also unser Onko-Panel hat ungefähr 670 Gene. Das sind alles Gene, die mit Krebsentstehung, Metastasierung, Therapie ansprechen usw. assoziiert sind, also die man so kennt. Es wird auch regelmäßig geupdated. Da hat man auch so was wie Mikrosatelliten, Instabilität drin und Fusionen. Auch diese strukturellen Veränderungen können damit analysiert werden. Man hat dann natürlich die Gene, die einen interessieren, sagen wir BRCA eins, zwei, aber auch den Rest. Das heißt, wenn jetzt nächstes Jahr ein neues Medikament auf den Markt kommt, und eine andere Mutation braucht, dann sind diese Daten da und man kann diese Patienten sofort in der Datenbank analysieren und denen sagen `Für dich ist jetzt ein neues Medikament da, was man einsetzen kann`. Das heißt, mein Plädoyer ist, dass wenn man so eine Sequenzierung macht, doch schon eine breite Analyse macht, um im Prinzip da schon für die Zukunft gewappnet zu sein.

Thorsten Schlomm [00:26:32] Nehmen wir als Beispiel das Prostatakarzinom, diese Veränderung, wie diese BRCA Mutation: Das ist ja dieses typische „Angelina-Jolie-Gen“, damit ist das ja bekannt geworden. Sie hatte das ja und ein vierfach erhöhtes Risiko für Ovarial-Mammakarzinom und hat sich dann auch prophylaktisch operieren lassen. Und das ist halt wichtig, weil wenn ein Prostatakrebspatient das zum Beispiel hat oder eine Brustkrebspatientin, dann ist die Wahrscheinlichkeit, dass es auf ein Kind weitergegeben wird, 50 %. Und wenn man solche Mutationen hat, sollte man natürlich auch gewahr sein, dass sie an die Familienmitglieder weitergegeben werden können. Und da gibt es zwei Möglichkeiten. Die eine ist, die testen sich selber. Das ist aber gerade bei Kindern ein Problem, weil die das eigentlich erst ab 18 dürfen, wenn sie selbst entscheiden dürfen, ob sie das wissen wollen. Es gibt auch ein Recht auf Nichtwissen. Oder man kann im Prinzip die Eltern oder die anderen Familienangehörigen informieren, dass die auch eine Testung machen. Das ist im Prinzip noch mal der Praxisbezug.

Thorsten Schlomm [00:27:36] Also zusammengefasst plädieren wir dafür, dass man eine frühe Diagnostik macht, das heißt, sobald man in diese Region kommt, kastrationsrefrektäres, mit metastasierendem Prostatakarzinom, und startet so eine neue Hormontherapie, ist es ja abzusehen, dass man über kurz oder lang resistent wird. Sollte man diese Diagnostik machen, dann gerne eine breite Diagnostik, also eine Paneldiagnostik. Da sollte auch ein molekulares Tumorboard erfolgen, das man auch hinterher weiß, sind das überhaupt relevante Mutationen, das heißt, sind die pathogen? Haben die einen Einfluss auf die Biologie des Tumors? Und auch, um das in den Kontext der Krankheitshistorie zu bringen, um auch eine ganz klare Empfehlung zu geben, ob jetzt so ein neues Medikament in Frage kommt. Dann sollten die Daten maschinenlesbar gespeichert werden. Das heißt, wenn eine neue Information kommt wie: Patient hat jetzt zum Beispiel einen Progress oder es kommt zum Beispiel ein neues Medikament oder eine neue Mutation, die dafür kodiert ist, dass man die dann auch wiederfindet und proaktiv den Patienten auch eine Information geben kann. Und dann immer, wie gesagt, an die Familien denken. Das ist im Prinzip auch von den Kassen finanziert. Das heißt man braucht dann Überweisung, schickt das mit dem Auftrag: Panel-Diagnostik oder Mutationssuche an die Pathologen und dann geht das in der Regel von selbst.
Ja, das war so ein kleiner Abriss über die Präzisionsonkologie. Es ist schwierig, weil im Prinzip viele Mechanismen, die zu Krebs führen und die auch dafür kodieren, dass man sie medikamentös behandeln kann, noch nicht bekannt sind. Da werden wir aber sehr viel Informationen in sehr kurzer Zeit bekommen, wenn man sich die letzten Jahre mal anschaut. Die Diagnostik hat noch Limitationen, habe ich erzählt, Beispiel Wahl, dass man im Prinzip keine repräsentativen Stichproben hat. Die Zukunft wird sein, dass wir sicherlich weggehen von der Gewebesequenzierung hin zur Liquid Biopsy. Da sind ganz große Forschungs- und auch Industrieaktionen, dass man da Informationen gewinnt, dass man in paar Jahren wahrscheinlich nur noch über das Blut, die Tumoren analysiert. Und dann wird es so sein, aus meiner Sicht, dass wir in absehbarer Zukunft wahrscheinlich nicht mehr Entitäten spezifisch behandeln, sondern genspezifisch, also aufgrund von genetischen Veränderungen, also nicht mehr Neandertaler. Und es wird so kommen wie beim Diabetes. Das ist immer ein ganz gutes Beispiel: Diabetes war vor ein paar Jahren, also vor 30, 40 Jahren, noch ein Todesurteil. Das heißt, die Menschen sind daran gestorben. Heutzutage kann man mit Diabetes genauso alt werden, wie wenn man kein Diabetes hat. Und man muss täglich messen, und zwar mehrfach. Es reicht nicht, wenn ich einmal zum Internisten gehe. Da wird der Blutzucker gemessen und dann kriege ich ein Insulindosis, die ich jeden Tag nehme, unabhängig, ob ich Sport mache, wie ich mich ernähre usw. Und auch beim Tumor ändert sich die genetische Konstellation des Tumors im Prinzip täglich. Das heißt, gerade unter Therapie entstehen natürlich durch Selektionsmechanismen neue Mutationen oder sie entstehen nicht, sondern die werden rausselektioniert und es ändert sich das Profil. Und das wird gemessen werden, wöchentlich monatlich wird man über das Blut im Prinzip diese genetische Konstellation des Tumors messen. Das nennt man Oncogenic Switch. Die eine Mutation geht weg, die neue kommt und muss dann im Prinzip ja sehr individuell, also wirklich super individualisiert schauen. Also n gleich eins. Diese Patienten und Patientin behandeln aufgrund dieses aktuellen genetischen Profils und dann aus dem Werkzeugkasten der molekularbasierten Therapien, die raussuchen, die gerade für den prädominanten Klon oder die Kombination der prädominanten Klone, wenn es mehrere sind, ein therapeutisches ansprechen versprechen und dann auch relativ schnell wechseln, wenn sich das ändert. Und da wird es hingehen, dass man also molekularbasierte Therapien, aber auch klassische Therapien kombiniert. Chemotherapien werden nicht verschwinden, weil auch die natürlich breit Zellen attackieren, die jetzt auch nicht molekular prädisponiert sind für neue Therapien. Und auch Hormontherapie wird natürlich nicht verschwinden. Aber das wird im Prinzip die Kombination von verschiedenen Mode-of-Action sein, die immer mehr molekulargetrieben sind. Und wir werden viel engmaschiger molekular messen, also ein Monitoring machen des Tumors mit Liquid Biopsy zum Beispiel, die vielleicht wöchentlich oder monatlich stattfinden. Und das zusammen mit den Methoden, die wir jetzt haben, über KI-basierte Auswertung und Algorithmen. Da denke ich, da werden wir sicherlich 2030 schon sein, dass wir das alles miteinander kombinieren und dann wirklich sehr, sehr individualisierte Therapiekonzepte anbieten, die für jeden Patienten, jede Patientin wirklich maßgeschneidert sind. Und nicht mehr mit der Gießkanne ausgeschüttet werden, wie es aktuell noch ist.

Thorsten Schlomm [00:32:14] Ja, damit hoffe ich, Ihnen einen kleinen Überblick gegeben zu haben über die Präzisionsonkologie und was uns so in den nächsten Jahren hoffentlich erwarten kann in der Onkologie. Wenn da noch Fragen sind, dann möchte ich gerne auch an die Website mein Krebsratgeber.de verweisen. Da sind noch ganz viele Sachen auch nochmal gut dargestellt. Da können Sie auch nochmal nacharbeiten, wenn Sie wollen. Und damit hoffe ich, dass Ihnen der Podcast gefallen hat, dass Sie Freude gehabt haben, und verabschiede mich.